如何设计胃癌治疗的临床试验?

  现,生存期替代终点的使用,以及大型国际试验的开展,RCTs在复杂性和规模上有所增加。RCTs是昂贵的,在很多病例中入组的每例患者的平均成本超过$10,000,而且这些费用往往由医药公司承担,这会增加后来获得许可证药物的价格。

  胃癌具有较差的预后,是第四大癌症相关死亡的最常见病因,每年导致约107000例死亡。曲妥珠单抗和ramucirumab已经增加至该疾病的治疗措施中,但是急需额外的治疗策略。这需要精心设计的临床试验,要考虑因素的重要性,例如肿瘤位置,潜在生物标志物,地域差异,和最佳终点(图1)。

  从历史来看,转移性食管胃癌RCTs招募胃食管交界处(GEJ)和胃腺癌患者。因为放射敏感性和治疗模式的差异,食管鳞状细胞癌应被单独考虑;然而,这种情况对于食管腺癌尚不清楚。一项汇总分析比较了食管,GEJ和胃腺癌的患者们,显示在总生存期(OS)或者响应率上,以及接受化疗时的毒性反应,他们之间没有显著差异。这表明食管腺癌患者可以与胃和GEJ腺癌患者一起纳入III期试验。

  另一方面,根据肿瘤位置不同分子信息似乎不同。例如,来自ToGA试验数据显示与胃部肿瘤相比较,GEJ肿瘤有较高比率的HER2过表达和扩增,尽管增加曲妥珠单抗在HER2阳性患者中延长了生存期,而不管他们疾病的位置。在一项小的随机对照II期研究中,FOLFOX+ramucirumab方案的无进展生存期(PFS)在胃或GEJ腺癌患者中更长,与ramucirumab添加相比较,但是这一获益在食管腺癌患者中没有发现。不幸的是,目前没有对于这种差异的明确解释,进一步的数据还需要以了解这种情况发生的机制。重要的是,这是来自一项小型随机研究亚祖分析的观察,没有预先定义的假设。

  直到最近,晚期胃癌患者中几乎所有的靶向治疗检查之前已经在其它实体瘤经过检测。虽然其它类型肿瘤的预测性标志物已经被确定,但它们或许不能直接转化为胃癌试验,生物标志物阳性的界定需要仔细考虑。例如,在HER2阳性患者中,HER2基因扩增水平是对曲妥珠单抗响应的预测。

  在近期的一项rilotumumab(一种完全的人类单克隆抗体,可以抑制HGF/MET通路)Ib/II期研究中,如果通过免疫组化25%的恶性肿瘤细胞MET染色呈阳性,患者被视为MET-阳性,然而在onartuzumab MET胃癌试验中,使用不同的免疫组化抗体,如果≥50%的恶性肿瘤细胞染色呈阳性,患者才视为MET-阳性。后者的标准是根据一项II期肺癌试验,由于缺少临床意义的疗效,该研究的III期试验提前停止。因此,并非所有在其它实体瘤中评估的预测性生物标志物都可以容易的转换给晚期胃癌,III期研究必须要界定一种准确并标准化的检测。

  在过去几年,实体瘤的RCTs数量日益增加,试验中将PFS作为主要终点。这些试验中的一些证明PFS的改善,可以带来新药或者新组合的批准,同时也对标准治疗带来挑战。使用PFS作为主要终点,有降低延长试验和随访期需要的优势。然而,这依赖于PFS作为一种具有临床意义的终点,而且PFS是OS的一种可靠的替代指标。PFS在一些类型的肿瘤已用于评估,而且胃癌的荟萃分析结果显示PFS和OS之间仅有适度的相关性。一些可以解释延长PFS的理由并不能转换为OS的提高,例如进展期后有效治疗的使用会潜在地稀释OS获益。

  很多新药物正在进行晚期胃癌的评估,这些药物通常与化疗药物联合使用。化疗方案的选择会影响试验的预后,因此最佳化疗主干必须被识别。在III期AVAGAST试验中,患者被随机选择接受贝伐珠单抗或者安慰剂联合顺铂+卡培他滨+氟尿嘧啶。然而,在晚期胃癌中,所有之前的贝伐珠单抗II期研究的单药组不使用顺铂和卡培他滨作为主干。事实上,当贝伐珠单抗给与伊立替康或者多西他赛联合时,发现最大疗效的证据,而且RAINBOW研究结果表明抗血管生成药物与紫杉烷类联合会更有效。此外,毒性导致化疗组成的剂量降低可能会对治疗的疗效带来负面影响。

  值得注意的是,在亚洲和非亚洲人群之间,胃癌的发病率,表现,亚型,危险因素,临床实践和治疗效果是存在差异的。AVAGAST试验中,一个预先设计的亚组分析表明贝伐珠单抗增加至化疗会带来北美和拉丁美洲患者的生存获益,而亚洲患者似乎没有表现获益。最近,RAINBOW试验确定了地理区域作为生存期的一个独立预测因素。在两项试验中,亚洲患者更可能接受二线或者进一步的治疗方案,这可能会影响他们的进展后生存期。然而,即使在亚洲患者之间也有重要的变化。例如,TyTAN试验中,中国的HER2阳性患者使用拉帕替尼的预后优于日本的HER2阳性患者,在STARGATE试验中,韩国患者从索拉非尼的获益高于中国患者。

  其他可能影响预后或者治疗响应的因素也要被考虑以预防治疗组之间的不平衡,而且还要考虑经验证的治疗分层预后指数的使用。例如,Royal Marsden医院预后指数已经在几个试验中验证,同时确定了四个独立的较差预后因素:≥2的性能状态,肝转移,腹膜转移,和≥100U/L的血清碱性磷酸酶。

  总之,RCTs对确认新治疗性方法疗效至关重要。然而,这些试验也是很昂贵的,劳动强度大,以及漫长的过程涉及大量患者的招募。因此,试验设计的各个方面是重要的,且要经过慎重考虑,以最大限度获取明确的,具有临床意义的数据。

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