2018年失败的第三期临床试验! 相关药物市场的风

  利用PHARMAPREMIA®分析近一万项临床数据,发现平均I,II,III期的临床研究之临床阶段成功率(Phase Successful Rate) 分别为63.8%,33.2%,60.1%。由此可知,大部分临床研究是于II期临床试验中失败的,即使通过了II期临床试验,只有60.1%的第III期临床实验是成功的。

  截至2018年7月25日,因临床实验失败终止研发的药物中,42%是处于临床第三期的,以下为部分例子:

  目前没有任何药品获批用于治疗地图状萎缩型(geographic atrophy,GA)干性年龄相关性黄斑变,约占严重丧失视力的10%至20%,其实因为GA的异质性和没有监管先例将任何生物标记物作为替代终点, Scrip®一直对GA的药物研发抱审慎态度。虽然基于Lampalizumab的Mahalo 2期试验,Complement factor I (CFI)生物标志物曾被认为是与GA的进展相关,但其后更大规模的Chroma和Spectri前瞻性分析并不支持CFI作为生物标志物,这一发现与Chroma和Spectri开始后进行的其他研究结果一致,后者也报道了CFI与GA进展率之间并无关联。

  利用Trialtrove®和Biomedtracker®,我们可以分析一下临床试验背后的动机Anthera本欲以上述第三阶段临床试验证明Sollpura非劣于Pancreaze,可惜事与愿违。其实早于2010年,Eli Lilly根据两项III期试验曾向美国食品和药物管理局(FDA)提交了NDA,该试验将Sollpura与安慰剂进行比较,用于囊性纤维化相关外分泌胰腺功能不全患者。在审查过程中,FDA质疑观察到的CFA变化幅度是否具有临床意义,并指出其幅度似乎低于porcine-PERT试验中观察到的幅度。 FDA指出,在基线%的患者亚组中,Sollpura和安慰剂之间的CFA差异≥30%将被认为具有临床意义,但该研究报告的安慰剂组CFA仅有15.1%的差异。2011年4月,Eli Lilly收到FDA的完整回应函(Complete Response Letter),要求在NDA重新提交之前进行另一项研究。礼来公司于1/30/2014宣布,由于企业投资重点的改变而终止对Sollpura的开发。

  我们分析一下临床试验背后的动机。来曲唑(Letrozole是一种非甾体芳香酶抑制剂,是HR + / HER2-乳腺癌早期治疗系列的标准疗法。Taselisib与来曲唑或氟维司群联合使用已经在LORELEI和SANDPIPER之前的I / II期试验中取得了令人鼓舞的结果。本来顺理成章应推展至第三期的临床研究,但就发展策略而言罗氏选择了以氟维司群(Fulvestrant)进行第三期的联用临床研究。氟维司群也被广泛使用,但多用于使用芳香酶抑制剂治疗后无效或复发的患者。因此,这试验是针对治疗选择较少的预处理患者,即使是小的生存获益也有更好的获批机会。可惜Phase III-SANDPIPER(ER+/HER2-,w/Fulvestrant)临床试验显示以上的联用没有临床意义。

  Tetraphase Pharmaceuticals,Inc.于02/13/2018发布Eravacycline用于之尿路和生殖道感染(抗菌)治疗之Phase III - IGNITE3(NCT03032510)临床结果,但没有达到主要终点。Eravacycline于腹内感染的适应症正处于NDA阶段。Tetraphase强调,抗生素在一种适应症中成功但在另一种适应症中失败的情况并不少见,因为感染部位的积累因不同适应症而有所不同。 Tetraphase现在将重点关注腹内感染适应症,其中药物处于NDA阶段,具有两项阳性III期试验(IGNITE 1和IGNITE 4)。

  2018年2月,Tetraphase Pharmaceuticals宣布与Everest Medicines签订独家许可协议,在中国大陆,台湾,香港,澳门,韩国和新加坡开发和商业化Eravacycline。 根据协议条款,Tetraphase将获得700万美元的预付款,并可能获得高达1650万美元的临床和监管里程碑以及高达2000万美元的年度销售里程碑。Everest Medicines将全权负责这些地区的Eravacycline的开发和商业化。 Tetraphase和Everest将成立一个联合指导委员会,负责审查和监督Everest Medicines的所有发展和商业化计划。 Tetraphase还有资格获得上述国家的Eravacycline净销售额的双位数版权费。

  2月13日,默克(MSD)宣布它正在结束第三阶段APECS 的Verubecestat试验,APECS的受试者随机接受安慰剂,或每日一次12mg或40mg的Verubecestat。这项研究本预计将于2019年之前发表结果,但监测委员会提前终止该临床试验。这对其他在临床研发阶段的β 淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)抑制剂也有影响。

  图四:β 淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)抑制剂 [来源: ScriP®]

  Dermira Inc.的Olumacostat Glasaretil 于3/5/2018发布了有关Phase III-CLAREOS-1/2 之临床研究结果。这两项关键性试验的结果令人失望,没有达到主要终点。这本可能是大约30年来第一个有创新机理的痤疮药物。在公司电话会议中,Dermira的初步分析发现IIb期和III期研究的差异(例如:患者年龄、性别、地理、基线严重程度、季节性等)并非试验失败的原因。他们认为III期试验失败的一个原因可能是5%的剂量太低,但Dermira解释说这已经是最高浓度。

  透过分析临床试验的阶段成功率(Pharmapremia®),追踪刚刚终止的临床试验并分析药企临床试验设计的背后动机(Trialtrove®,Biomedtracker®,Scrip®),相关交易的更新(Medtrack®),市场的的规模 (Datamonitor Healthcare®)与竞争状态(Biomedtracker®),我们可以了解相关药物市场的研发风险与机遇所在。

  Dr. Annie Siu (PhD,MBA),Informa 中华首席分析师,她曾担任中国科学院副研究员,美国国立卫生研究院国家癌症研究所之访问科学家,香港大学国家重点实验室之研究助理教授。她主持和参与了多个中华人民共和国科学技术部、国家自然科学基金、地方政府、跨国药企和中国生物技术公司委托之药物研发项目。她曾担任博士、硕士研究生导师、美国癌症研究协会会员,并于国际科学期刊发表三十多篇论文。她获香港理工大学颁授一等荣誉理学学士及博士学位后,于香港大学进行博士后研究,及后更于香港科技大学商学院取得工商管理硕士。返回搜狐,查看更多

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