临床试验设计讲解

  临床试验设计 临床试验的概念 ? 临床试验可定义为在人为的条件控制下,以特 定的患病人群和(或)健康人群为受试对象,以发 现和证实干预措施对特定疾病的治疗或预防、 诊断的有效性和安全性以及为证实其有效性和 安全性相关的药物吸收、分布、代谢和排泄的 研究。 ? ? 新药的安全性、有效性必须通过临床试验加以证实 临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊 地位。 如何使临床试验获得科学、可靠的结论,同时又最大 限度地保护受试者,这是临床试验所必需解决的命题。 临床试验必须遵循一定的原则、程序和方法。 ? ? 临床试验设计 ? ? ? ? ? 临床试验前的必要准备; 临床试验设计; 临床试验方案; 临床试验病例报告表; 临床试验数据管理; ? ? ? ? ? 临床试验统计分析; 临床试验总结报告; 结果报告; 案例辨析; 电脑试验; 目的要求 ? ? ? ? ? ? ? ? 了解与临床试验设计有关的法规、指导原则和伦理学要求; 了解临床试验方案的主要内容; 了解临床试验总结报告中的主要内容; 熟悉临床试验设计的分期; 掌握临床试验设计的特点、基本类型和原则; 熟悉临床试验数据管理的基本程序; 掌握临床试验中的统计分析要求; 了解统计内容的报告与中英文表达。 一、临床试验前的必要准备 ? ? 临床试验必须符合法规要求; 临床试验需要符合相关指导原则要求; ? ? 临床试验必须符合道德规范; 需要作哪些临床试验; ? 在哪里进行临床试验。 1.临床试验必须符合法规要求 药品监督管理部门的批准 新药临床研究批件 地区 中国 管理当局 国家食品药品监督管理局 管理部门 国家食品药品监督管理局注 册司 Center for Drug Evaluation and Research(CDER) 主要法规 《中华人民共和国药品管 理法》 1984、 《药品注册管 理办法》2005 Food,Drug and Cosmetic Act, 1938; Code of Federal Regulations (CFR) title 21 美国 Food and Drug Administration(FDA) 欧盟 The European Agency for The Committee for Directive 65/65/European the Evaluation of Proprietary Medicinal Economic Community Medicinal Products Products (CPMP) (EEC),1965 (EMEA) Ministry of Health and Welfare (MHW) Central Pharmaceutical Affairs Council (CPAC) and the Pharmaceutical and Medical Device Evaluation Centre (PMDEC) The Pharmaceutical Affairs Law, 1960 日本 2. 临床试验需要符合相关指导原则要求 ? 《药品临床试验管理规范》(Good Clinical Practice, GCP) 是国内临床试验的重要指导原则。 人用药品注册技术国际协调会议(The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH). ? 3. 临床试验必须符合道德规范; ? ? ? 赫尔辛基宣言(世界医学协会,1964) 伦理委员会 知情同意书 4. 需要作哪些临床试验 I期临床试验: Ⅱ期临床试验: Ⅲ期临床试验: Ⅳ期临床试验: 临床药理学、人体安全性评价 有效性、安全性 有效性、安全性 疗效、不良反应 药物I期临床试验 ? 任务:对新药进行初步的临床药理学及人体安全性评价试 验,包括人体耐受性试验和人体药物代谢动力学测定。 目的:为新药Ⅱ期临床研究确定合适的剂量,为用药间隔 和疗程方案提供依据。 ? 药物Ⅱ期临床试验 ? 任务:为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提 供依据 目的:初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全 性。 研究设计:可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包 括随机盲法对照临床试验。 ? ? 药物III期临床试验 ? ? 任务:为药物注册申请获得批准提供充分的依据 目的:进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性,评价利益与风险关系。 ? 研究设计:具有足够样本量的随机盲法对照试验。 药物IV期临床试验 ? ? 申请人自主进行的应用研究阶段 目的:考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应; 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系;改进 给药剂量等。 5. 在哪里进行临床试验 ? 国家药品临床试验机构:具有药物临床试验资格 的机构 ? 数量不等的具有资格的专业,详细信息可以从国 家食品药品监督管理局获得。 二、临床试验设计 ? ? ? ? 临床试验设计的基本类型 临床试验设计的基本原则 多中心临床试验 盲法和双盲临床试验的操作步骤 2.1 临床试验设计的基本类型: ? ? ? ? 随机平行对照设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计 1) 随机平行对照设计: ? ? ? ? 受试者随机地分配到试验的各组,同时进行临床试验; 多个对照组 多个剂量组 优点:贯彻随机化的原则,有效地避免非处理因素对观测结果 的影响,增强试验组和对照组的均衡可比性,控制或降低试验 误差和偏性,更重要的是满足统计学假设检验的要求。 2) 交叉设计(cross-over design): ? 每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接 受指定的处理(试验药或对照药) 处理A 处理B 准备 阶段 ? 处理B 处理A 洗脱 期 第二 阶段 第一 阶段 优点:可以控制个体间的差异,减少受试人数。 3) 析因设计(factorial design): ? 通过试验用药品剂量的不同组合,对两个或多个试验用 药品同时进行评价。 处理因素A a1 处理因素B b1 a1 b1 b2 a1 b2 a2 a2 b1 a2 b2 ? 优点:不仅可检验每个试验用药品各剂量的差异,而且可以检 验各试验用药品间是否存在交互作用。 4) 成组序贯设计(group sequential design)。 ? 把整个试验分成若干个连贯的分析阶段,每个分析阶段受试人 数相等,且试验组与对照组的受试人数比例与总样本中的比例 相同。每完成一个分析阶段,即对主要变量(包括有效性和安 全性)进行分析,一旦可以作出结论(差异有统计学意义)即 停止试验,否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无 统计学意义,则结束试验。 ? 优点:当处理间确实存在差异时,可较早地得到结论,从而缩短试验 周期,既符合伦理要求,也降低试验成本。 ? 检验水准的调整。 ? 试验设计中需写明检验水准的调整方法。 ? 2.2 临床试验设计的基本原则: ? 对照 ? ? ? ? 随机 重复 均衡 盲法 1) 对照: ? ? ? ? 试验组接受新药治疗,对照组接受对照药物的治疗; 试验组和对照组来自相同的受试者总体; 在试验进行中除了试验药物不相同外,其他条件均保持均衡。 目的:设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是 由试验药物,而不是其他因素引起的。 2) 随机: ? 参加临床试验的每一个受试者都有相同的机会进入试验组 或对照组。 目的:避免试验组和对照组之间的系统差异,使得各种影 响因素在两组中分布趋于相似。 多中心临床试验采用整体(分层)随机方案。 ? ? 3) 重复: ? 临床试验中各组的受试者应达到一定的数量,以尽量减少临 床试验的偏倚; 我国《药品注册管理办法》要求Ⅱ期临床试验治疗组不得少 于100例;要求Ⅲ期临床试验治疗组不得少于300例,对照组 不得少于100例。 ? ? 样本含量确定的原则:取统计学计算所得样本量与《药品注 册管理办法》规定的样本量的最大值。 4)均衡: ? 试验组与对照组之间除了所用的药物不同外,其他任 何可能影响观测结果的因素在组与组间均衡一致; 完全随机分组的结果并不能确保两组受试对象在某些 重要非试验因素方面均衡一致; ? 5) 盲法 ? 优点:能够克服可能来自受试对象和研究者的主观因素所 导致的偏倚; ? 单盲法(single-blind):在实施一个试验方案时,给予不同 组别受试者的不同药物,只有研究者知道,受试者不知道; 双盲法(double-blind):在实施一个试验方案时,给予不同 组别受试者的不同药物,只有研究者和受试者都不知道; ? ? 开放试验(open-label):不设盲 2.3 多中心临床试验: ? 由一个或几个主要研究者总负责,多个研究单位合作,按 同一临床研究方案同时进行的临床试验; 优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例;病例范围、临床 条件广,结果具代表性 实施: ? ? ? 统一组织领导 统一试验方案 统一人员培训 统一监控措施 ? ? ? 2.4 盲法和双盲临床试验的操作步骤 ? ? ? ? 如条件许可,均应采用盲法试验,双盲不行,则单盲 采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施 盲法常和安慰剂同时采用 盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中:随机数的产生、编 制盲底、试验药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录 试验结果和做出评价、监察员(monitor)进行检查、数据管理 直至统计分析…… 盲底泄露,试验视作无效! ? ? 双盲临床试验通常按照以下步骤操作: ? ? ? ? ? ? ? 处理编码的产生 药品准备 标签与药盒准备: 应急信件的准备; 按处理编码对药物进行包装和编号; 处理编码和药品分装的编盲记录; 包装后药盒的分发; ? ? ? 盲底的保存; 应急信件与紧急揭盲; 盲态审核与揭盲规定。 1)处理编码的产生 ? 用随机化方法写出受试者所接受处理的随机安排。 ? 两级盲底 病人顺序 1 2 3 4 5 6 组别 A B B B A A 2)药品准备: ? 提供相应的药检报告: ? 外观、形状、大小和颜色等安慰剂是否与试验药 一样,两者的真伪、崩解度、重量等的差异性, 是否符合质量标准。 ? 按受试者访视时间封装药品,多加2-3天的附加 量 3)标签与药盒准备: ? 标签:××药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准文 号、生产厂家、药品编号 ? 药盒: ? ? ? 大药盒(每人一个) 小药盒(每次一个) 均有标签 4)应急信件的准备 ? 信封:××药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急 情况揭盲的规定。 ? 拆阅:注明拆阅者、拆阅日期、原因等,并在病例报告表 中记录。 信纸: ××药物的临床研究、药品编号及分组;该药盒所放 置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。 ? 5)按处理编码对药物进行包装和编号 ? 由与本次临床试验无关人员,根据已经形成的 处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药 盒中,并写上相应的处理编码(大小药盒均需 写明,必要时小药盒上需写明第几次发放)。 6)处理编码和药品分装的编盲记录 ? 申办者药品的准备 ? 药品的包装、用法、储存要求、药品发放办法、随 机处理编码的产生、对试验药与安慰剂的检验报告 以及按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的 保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药盒的 编号等。 7)包装后药盒的分发 ? 将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号, 与相应药品的应急信件一起送往各个临床试验中 心。 8)盲底的保存 ? 全部处理编码所形成的盲底连同随机数的初值、分段 的长度等参数,一式两份密封后分别交本次临床研究 主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥 善保存。 试验期间盲底不得拆阅。 ? 9)应急信件与紧急揭盲 ? 在发生紧急情况时,由研究人员按试验方案规定的程序拆 阅。一旦拆阅,该病例中止试验 ---- 脱落(drop out),中止原因记录在CRF中。 ? 所有应急信件在试验结束后随 CRF一起收回,以便试验结 束后盲态审核。 10)盲态审核与揭盲规定(unblinding) ? 试验结束后,方案规定的入组病例的 CRF全部输入计算机, 并经过监察员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数 据文件经过盲态审核 (blind review),并认定可靠无误后将 被锁定(lock)。 盲态审核:研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统 计专业人员对知情同意书、盲态保持情况和紧急揭盲情况等 作出审核。 第一次揭盲:只列出每个病例所属的处理组别 (如A组或B组), 进行统计分析。 第二次揭盲:统计分析结束后,标明A、B中哪一组为试验组。 ? ? ? 三、临床试验方案 ? 指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计 划书,也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。 首页、方案摘要、研究背景资料、试验目的、试验设计、受试者 的选择和退出、治疗方案、临床试验步骤、不良事件的观察、观 察指标、数据管理、期中分析、统计分析、试验的质量控制和保 证、伦理学要求、资料保存、参考文献、主要研究者签名和日期。 ? 1.首页: ? ? 应包含题目,申办单位等信息 例:A脂胶囊与洛伐他汀胶囊对照治疗高脂血症有效 性和安全性评价的随机双盲多中心平行对照期临床 试验研究 2.试验目的 初步评价“A脂”的有效性和安全性,评价“A 脂”10mg/次和20mg/次用量的临床有效性和安全性差异 3.试验设计 ? 总体设计:采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方 法; 对照设计:采用1:1:1平行对照设计方法; ? ? ? ? 样本含量: 随机分组:采用分层分段随机化方法; 设盲方法:依据随机编码表; ? 揭盲规定: 4. 受试者的选择和退出 ? 诊断标准: 入选标准: 排出标准: 受试者退出试验的条件及步骤: ? ? ? ? 中止试验的条件: 剔除病例标准: ? 5. 治疗方案 ? ? ? 试验药物; 治疗方法: 疗程: ? 合并用药: 6. 观察指标 ? ? 疗效性指标:主要疗效指标、次要疗效指标 安全性指标:不良事件、血尿粪常规、心电图、肝功 能、肾功能 四、临床试验病例报告表(case report form, CRF) ? ? ? 表格文件,用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据 一式三份,用不同颜色标示,使用无碳复写纸复写 设计原则: ? ? ? ? ? ? 必须全部体现临床试验方案中要求观测的内容; 应当尽量使用选择题方式; 每一页都必须有研究者的签字和日期; 同一观测指标在不同时点的观测值不能在同一页中填写 不能出现患者姓名、地址等相关信息; 不能出现受试者化验单等原始资料。 五、临床试验数据管理 ? 数据管理软件:Clintrial、Oricale Clinical等,国内 EpiData 数据管理基本程序: ? 监察试验的进行是 临床试验数 否遵循试验方案 据管理员 再次 核查 数据 锁定 双份 录入 盲态 审核 归档 保存 六、临床试验统计分析 ? ? ? 统计检验类型: 统计数据集: 统计分析计划和报告 1. 统计检验类型: ? 差异性检验:两药间的差别是否有统计学意义 非劣性检验:新药的临床疗效是否不差于有效参比药 等效性检验:新药的临床疗效是否与有效参比药等效。 ? ? 2. 统计数据集: ? ? ? 意向性分析数据集 符合方案数据集 安全性数据集 (1)意向性分析数据集(intention-to-treat, ITT): ? 对经随机化分组的、以合理的方法剔除最少病例(严重 违反纳入标准、纳入后未曾用药、或无任何可评价记录) 之后的全部病例。 对于未能观察到全部疗效的病例资料:把最后一次观察到 (脱落时)的结果作为其疗效。 ? (2)符合方案数据集 (per protocol set, PPS) : ? 所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用违禁药、完 成CRF规定填写内容的病例或如服用试验用药数量在该病例 需要服用量的80%-120者。 (3)安全集 (safty set, SS) : ? 所有经随机化分组,只要服用过1次研究药物并进行了至少1 次安全性评估的患者,构成本研究的安全性数据集。 3. 统计分析计划和报告: ? 确定统计分析的指标 确定统计软件 确定统计分析数据集 确定统计分析方法 制定有关图表格式 ? ? ? ? 七、临床试验总结报告 ? ? ? ? ? ? ? 报告封面 签名页 报告目录 缩略语 伦理学问题 报告摘要 报告正文 八. 结果报告 ? 临床试验总结报告 九、案例辨析 十. 电脑试验 ? ? 试验13-1 用spss实现单纯随机抽样 数据文件:data13-1.sav

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